發(fā)布時(shí)間:2012-03-19
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超微粉碎技術(shù)提高愈風(fēng)寧心片溶出度的研究
蘇瑞強，林峰，李杰, 莊建民
山東魯南制藥廠(chǎng)，山東 臨沂276003
本文由山東三清不銹鋼設備有限公司摘錄 如需幫助請致電：0531-89217677 13969126696
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愈風(fēng)寧心片為葛根藥材乙醇提取物與葛根細粉經(jīng)混合制粒、壓片而成，《中國藥典》2000年版一部以葛根素作為指標成份控制；本品具有解頸止痛、增加腦及冠狀動(dòng)脈血流量的作用。用于高血壓頭暈，頭痛，頸項疼痛，冠心病，心絞痛，神經(jīng)性頭痛，早期突發(fā)性耳聾等病癥[1]。 其主要有效成份為葛根素，據報道其口服給藥在動(dòng)物體內生物利用度較低，有關(guān)人體內生物利用度的研究尚未見(jiàn)報道[2，3]。鑒于固體口服制劑的生物利用度與藥物溶出度密切相關(guān)， 我們研究了葛根細粉的粉碎工藝技術(shù)與愈風(fēng)寧心片溶出度的關(guān)系，現報道如下。
1、儀器與試藥
BJ-2型崩解儀（天津市國銘醫藥設備公司）；RCZ-8A型智能藥物溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠(chǎng)）； LC-10A 液相色譜儀（LC-10AD 泵，SPD-10AUV 檢測器，C-R7A 數據處理機），Shim-Pack-ODS（6.0×150mm）柱；JL9200 激光粒度儀（濟南微納儀器有限公司）；葛根素對照品 （中國藥品生物制品檢定所）；葛根藥材（購于陜西鎮平縣醫藥公司），經(jīng)鑒定為豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根；SF-60 型普通粉碎機（常熟中藥制藥機械廠(chǎng)）；試驗型微粉機甲醇、乙醇為分析純。
2、實(shí)驗方法
2.1樣品制備
2.1.1葛根浸膏提取
取葛根粗粉850g，用85% 乙醇加熱回流提取三次，第一次加8倍量提取4小時(shí)，第二、三次各加6倍量提取3小時(shí)，放出濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.32（70℃）放出即得。
2.1.2葛根細粉的制備及粒度分布檢查
細粉A：用普通粉碎機（羅底100目）將葛根片粉碎后再過(guò)200目細篩即得。
細粉B：每次取葛根片400g投進(jìn)微粉機粉碎13分鐘（此時(shí)間經(jīng)實(shí)驗以過(guò)200目篩確定）放出即得。
粒度分布檢查：利用激光粒度儀對細粉A、細粉B的粒度（0.6～90µm）分布情況進(jìn)行了檢測。
2.1.3片劑制備（素片）
片A：取葛根（850g）提取浸膏與細粉A 150g混合干燥，粉碎后過(guò)100目篩加適量淀粉、羧甲基
纖維素混勻，用70% 乙醇潤濕制粒、干燥整粒，加0.5%硬脂酸鎂混勻后壓片1000片（片重220mg）。
片B：取葛根（850g）提取浸膏與細粉B 150g 混合干燥，粉碎后過(guò)100目篩加適量淀粉、羧甲基纖維素混勻，用70% 乙醇潤濕制粒、干燥整粒，加0.5%硬脂酸鎂混勻后壓片1000片（片重220mg）。
2.2溶出度研究
2.2.1色譜條件
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相：甲醇-水（25∶75）；流速1ml·min-1；柱溫為室溫；
檢測波長(cháng)為250nm。
2.2.2崩解度測定
按《中國藥典》2000年版一部片劑通則項下崩解時(shí)限的檢驗方法，取三批片A樣測得的崩解時(shí)限分別為42±3min，44±2min，45±2min；取三批片B樣測得的崩解時(shí)限分別為43±3min，45±2min，45±7min；均符合其規定。
2.2.3線(xiàn)性范圍
精密稱(chēng)取葛根素對照品10mg，置25ml量瓶中，加30%乙醇稀釋至刻度，搖勻；分別精密量取0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0ml，置10ml 量瓶中，用30%乙醇稀釋至刻度，在上述色譜條件下測定葛根素色譜峰面積。以濃度C為橫坐標,峰面積A為縱坐標，按最小二乘法進(jìn)行線(xiàn)性回歸, 得回歸方程C=7.92×10-2A – 1.86×10-1,r=0.9992，葛根素含量在20～200µg·ml-1線(xiàn)性關(guān)系良好。
2.2.4樣品中葛根素含量測定
取愈風(fēng)寧心片10片（素片)，精密稱(chēng)定，研細，取細粉約50mg，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入30%乙醇50ml，閉塞稱(chēng)定重量，超聲處理20min，稱(chēng)定重量，用30%乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續濾液作供試品溶液；取供試品溶液10µl，進(jìn)樣測定，得片A的含量為13.62mg/片(n=3)，片B的含量17.43mg/片（n=3）。
2.2.5溶出度測定
按照《中國藥典》2000年版二部溶出度測定方法中的第一法測定，以水為釋放介質(zhì)，每只轉籃中放置3片，測得的溶出量為平均溶出量；轉速為100r.min-1，平行對片A、片B各測6組。
3、結果
3.1細粉A、細粉B的粒度分布測試結果
4、討論
4.1植物細胞中的有效成份需經(jīng)過(guò)浸潤、溶脹、滲透和擴散方能溶出，超微粉碎技術(shù)一方面可使生藥細粉的表面積大大增加，提高藥物的溶出速度，從而有利于藥物的吸收[4]；另一方面超微粉碎技術(shù)可使植物藥細胞破壁率達90%，從而使植物細胞中的有效成份直接暴露出來(lái)并進(jìn)入體液，提高其生物利用度[5]，這是本實(shí)驗中超微粉碎技術(shù)制得的制劑溶出度遠大于普通粉碎技術(shù)制得的制劑的原因所在。有關(guān)本實(shí)驗制劑的生物利用度有待進(jìn)一步研究。
4.2固體制劑的溶出度與原輔料的物化性質(zhì)、制劑工藝等因素密切相關(guān)，不同廠(chǎng)家因采用不同的原輔料和生產(chǎn)方法，必然造成溶出度有較大差異，建議應通過(guò)研究對愈風(fēng)寧心片溶出度作出統一的評價(jià)標準及控制標準，以此保證其臨床療效。
4.3采用普通粉碎技術(shù)獲得的愈風(fēng)寧心片不同批次間溶出度存在較大差異，原因可能與其獲得的藥粉不能全部位過(guò)篩有關(guān)，葛根纖維性較強，利用普通粉碎機不能加工至全部位達到微米中藥(1～75µm)的細度，不僅每次粉碎所得的細粉在粒度上差異大， 而且在所含組織或部位上亦有差異，進(jìn)而所含有效成份也就不同；超微粉碎經(jīng)過(guò)試驗確定出全過(guò)篩（200目）粉碎時(shí)間是以藥材全部入藥為前提的，所以各批次之間差異很小，由此看來(lái)， 利用超微粉碎技術(shù)獲得的生藥粉制劑，更符合中醫處方用藥的要求。
4.4轉籃法測定溶出度通常為每籃放1片，考慮到本實(shí)驗含量測定方法的線(xiàn)性范圍及片劑的葛根素含量，改為每籃放3片。
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