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山東省醫藥工業(yè)研究所(濟南250100)    杜曉敏

國家藥品監督管理局藥品審評中心      劉  璐

杜曉敏  山東省醫藥工業(yè)研究所中藥研究室主任、副主任藥師。1982年畢業(yè)于沈陽(yáng)藥學(xué)院(現沈陽(yáng)

藥科大學(xué))藥學(xué)系藥學(xué)專(zhuān)業(yè)，獲藥理學(xué)士學(xué)位。曾從事中醫學(xué)院藥理學(xué)教學(xué)，中藥新藥藥理研究等工作。

主要科研成果有“石棒繡線(xiàn)菊水提取物藥理作用初探”、“雷丸多糖S4002抗炎免疫活性研究”、“誠年

月泰制劑工藝、藥效、毒理學(xué)研究”、“大理石葦湯治療慢性腎衰藥理作用研究”、“昆蟲(chóng)粘多糖免疫活

性研究”等。現主要從事中藥(藥理、制劑、標準)新藥的研究工作。

摘  要  采用超細微粉技術(shù)對原生藥材進(jìn)行微粉加工制成的外用和內服制劑與傳統工藝比較，動(dòng)

物實(shí)驗證明可提高后者的生物學(xué)效應，與傳統粉碎工藝的制劑比較可明顯提高藥效學(xué)活性。

關(guān)鍵詞  超細微粉技術(shù)生物學(xué)效應  活性

超細微粉技術(shù)是近年來(lái)國際上發(fā)展起來(lái)的一項新技術(shù)，它能將原生藥材從傳統粉碎工藝得到中心

粒徑150～200目的粉末(75μm以下)，提高到現在的中心粒徑為5～10μm以下，對于一般藥材在該

細度條件下，細胞破壁率≥95%。這種新技術(shù)的采用，不僅適合于各種不同質(zhì)地的藥材，而且可使其

中的有效成份直接暴露出來(lái)，而不是以往的通過(guò)細胞壁(膜)釋放,從而使藥物起效更加迅速、完全。通

過(guò)對兩種不同粉碎技術(shù)加工的原生藥材制成的同樣產(chǎn)品(包括外用制劑誠年月泰和內服制劑糖泰膠囊)

進(jìn)行藥效學(xué)比較發(fā)現，二者的藥效學(xué)指標存在著(zhù)較大的差異，采用超細微粉技術(shù)制成的制劑藥理效應

明顯高于傳統粉碎工藝的制劑。

一、兩種工藝誠年月泰(外用)的主要藥效學(xué)比較

誠年月泰是青島誠年保健品有限責任公司生產(chǎn)的用于婦科痛經(jīng)及人工流產(chǎn)的外用貼臍劑，由香附、

當歸、益母草、丁香、姜黃等十余味中藥組成，具有行瘀止痛、活血止血、溫經(jīng)散寒等功效。據此，

我們對其進(jìn)行了鎮痛、活血化瘀等方面的藥效學(xué)比較研究。

1、材料

1.1 藥品：誠年月泰A，山東省醫藥工業(yè)研究所研制（采用微粉技術(shù)處理原生藥材），批號951210；

誠年月泰B，山東省醫藥工業(yè)研究所研制（采用傳統粉碎技術(shù)處理原生藥材），批號951212；阿司匹林，

濟南第三制藥廠(chǎng)，批號930818。

1.2 動(dòng)物；昆明種小鼠，20～24g，由山東醫科大學(xué)實(shí)驗動(dòng)物中心提供，合格證號：魯動(dòng)質(zhì)930103。

1.3 粉碎設備：SQW-6型微粉機。

2  方法與結果

2.1 熱板法試驗：取雌性小鼠，按常規實(shí)驗方法，調節恒溫水浴水溫在（55±0.5）℃，將800ml，

燒杯放入其中，使燒杯底部完全接觸水面，杯內每次放入1只小鼠，記錄其自放入燒杯至出現舔后足

所需時(shí)間，以?xún)纱螠y量平均值作為該鼠的痛閾值，凡30s內不出現舔后足者，淘汰不用。取篩選合格

小鼠50只，分為空白對照組、阿司匹林組、誠年月泰A大、小劑量組、誠年月泰B大劑量共5組，

分別按表1中劑量給各組動(dòng)物后足掌涂抹不同藥物，并于給藥30，60，90min時(shí)測定各鼠痛閾值。若

小鼠在熱板上60s仍無(wú)痛覺(jué)反應，按60s計，見(jiàn)表1；并按不同時(shí)間測定的各組平均痛閾值計算用藥后

痛閾值提高百分率，計算公式如下：

表1  兩種工藝的誠年月泰(A與B)對小鼠痛閾值的影響(χ±s)

痛閾提高百分率(%)=

組別	動(dòng)物數 (只)	劑量 (g/kg)	給藥前痛閾值 (s)	給藥后痛閾值(S)
				30min	60min	90min
空白對照	10	-	19.55±3.39	20.30±3.41	21.30±3.85	19.40±5.20
阿司匹林	10	0.4	18.75±4.36	32.20±6.57…	4.10±9.51…	39.60±9.86…
誠年月泰A	10	0.25	19.25±2.50	28.20±5.40…	28.20±7.18··△	26.80±7.39·
誠年月泰A	10	0.5	19.25±2.69	33.00±6.15…	42.10±11.29··△	40.30±10.08··△
誠年月泰B	10	0.5	19.34±1.67	30.30±6.43	33.40±8.52…	29.80±8.16…

與空白對照組比較；·P＜0.05  ··P＜0.01  …P＜0.001；誠年月泰A與B比較；△P＜0.05

各組不同時(shí)間的痛閾提高百分率見(jiàn)表2。試驗表明，誠年月泰A，B均可明顯提高小鼠痛閾值，各

時(shí)間點(diǎn)同空白對照組比較差異顯著(zhù)；相同劑量時(shí)，A組痛閾值較B組提高15%～55%，而A組小劑量

則與B組大劑量痛閾值較為相似。

表2  兩種工藝的誠年月泰對小鼠痛閾提高百分率的影響

組別	動(dòng)物數 (只)	劑量 (g/kg)	給藥后痛閾值(S)
			30min	60min	90min
空白對照	10	-	3.84	8.95	-0.77
阿司匹林	10	0.4	71.73	119.20	111.20
誠年月泰A	10	0.25	46.49	46.49	39.22
誠年月泰A	10	0.5	71.45	118.70	109.35
誠年月泰B	10	0.5	56.67	72.70	54.08

2.2    扭體法試驗：取健康小鼠50只，按1.2.1方法隨機分為5組，各組按表3中劑量將不同藥物

涂于小鼠腹部皮膚，50min后每鼠分別ip 0.6%醋酸溶液0.2mL，觀(guān)察小鼠5min內因痛引起的扭體次數，

結果見(jiàn)表3。試驗表明誠年月泰有較好的鎮痛作用，扭體次數均明顯低于空白對照組；且A與B同劑

量組比較，A的鎮痛作用強于B；而小劑量A組的鎮痛作用與B組相當。

表3  兩種工藝的誠年月泰對小鼠醋酸致痛扭體試驗的影響

組別	動(dòng)物數(只)	劑量(g/kg)	扭體次數(χ±s·次)
空白對照組	10	-	15.90±9.40
阿司匹林組	10	0.4	3.70±4.96··
誠年月泰A	10	0.25	3.10±2.26…
誠年月泰A	10	0.5	4.30±4.84··
誠年月泰B	10	0.5	4.40±4.59··

與對照組比較：··P＜0.01  …P＜0.001

  2.3   活血化瘀試驗：取健康小鼠40只，隨機分為陰性對照組（賦形劑）與誠年月泰A大、小劑

量組和誠年月泰B大劑量組，用0.2%戊巴比妥鈉ip30mg/kg麻醉，保持實(shí)驗環(huán)境及所給藥物恒溫（30

±0.5）℃，將麻醉小鼠放于觀(guān)察臺上，耳廓去毛，并墊耳托，使其平展以便于觀(guān)察，在耳廓與耳托間

滴加液體石蠟，將觀(guān)察板置于多部位微循環(huán)觀(guān)察系統顯微鏡下進(jìn)行觀(guān)察，并用計算機進(jìn)行數據處理和

顯示，記錄給藥前小鼠耳中動(dòng)脈第三分支微動(dòng)脈、微靜脈的血管直徑及血流速度，作為正常指標，分

別在耳廓涂以不同藥物（25μg/只）；10min后用棉試子輕擦去所涂藥物，觀(guān)察上述各項指標的變化情

況，結果見(jiàn)表4～6。用藥后血管直徑及血液流速增加百分率計算公式為：

血管直徑增加%=

血液流速增加%= 

表4  兩種工藝的誠年月泰對小鼠耳廓微動(dòng)、靜脈血管直徑的影響(χ±s)

組別	動(dòng)物數 (只)	劑量 (g/kg)	微動(dòng)脈變值(μm)		微靜脈變值(μm)
			正常值	給藥10min	正常值	給藥10min
空白對照	10	-	18.09±2.83	18.25±2.75	24.13±4.26	24.35±4.68
誠年月泰A	10	1.25	17.23±2.10	21.46±3.38·	20.75±2.91	23.59±2.93
誠年月泰A	10	2.50	16.92±2.35	22.27±1.73…	23.14±4.47	26.32±4.86
誠年月泰B	10	2.50	19.46±2.88	24.10±2.25…	23.05±3.32	25.57±4.86

與空白對照組比較：·P＜0.05  …P＜0.001

表5  兩種工藝的誠年月泰對小鼠耳廓微動(dòng)、靜脈血管流速的影響(χ±s)

組別	動(dòng)物數 (只)	劑量 (g/kg)	微動(dòng)脈變值(mm/S)		微靜脈變值(mm/S)
			正常值	給藥10min	正常值	給藥10min
空白對照	10	-	103.87±11.74	100.19±17.96	97.18±4.26	95.47±12.35
誠年月泰A	10	1.25	104.09±15.68	140.11±30.75·	92.92±18.32	103.36±11.39
誠年月泰A	10	2.50	112.23±9.58	157.01±21.66··	99.46±14.72	118.52±18.42·
誠年月泰B	10	2.50	106.09±11.32	139.18±35.37·	99.00±3.32	119.86±30.26·

    與空白對照組比較：·P＜0.05  …P＜0.01

表6  兩種工藝的誠年月泰對小鼠耳廓微循環(huán)影響

組別	劑量 (mg/kg)	血管擴張變化(%)		血流速變化(%)
		微動(dòng)脈	微靜脈	微動(dòng)脈	微靜脈
空白對照	-	0.88	0.91	-3.54	-1.76
誠年月泰A	1.50	24.55	13.69	34.60	11.24
誠年月泰A	2.50	31.62	13.74	34.55	19.16
誠年月泰B	2.50	23.84	10	31.19	21.07

實(shí)驗表明：誠年月泰對小鼠耳廓微動(dòng)脈、微靜脈均有明顯擴張作用，并使血管內血液速度明顯增

加，尤以動(dòng)脈擴張、動(dòng)脈血流速增加為顯著(zhù)。顯示其有較好的改善微循環(huán)作用；相同劑量時(shí)，A 的擴

張血管作用明顯強于B，而小劑量的A則與B的血管擴張效果相同。

上述試驗結果表明，誠年月泰有明顯的鎮痛作用，可使小鼠痛閾值提高100%以上；皮膚用藥可明

顯改善局部微循環(huán)狀態(tài)，使微動(dòng)、靜脈均呈擴張狀態(tài)，血流速亦有明顯增加；采用微粉技術(shù)與傳統粉

碎技術(shù)加工原生藥材再以相同制劑工藝制成的誠年月泰A與誠年月泰B在藥效學(xué)方面存在著(zhù)明顯的差

異，相同劑量時(shí)誠年月泰A鎮痛及改善微循環(huán)作用均強于誠年月泰B，而小劑量的誠年月泰A與大劑

量的誠年月泰B的藥效作用相當接近，提示采用超細微粉技術(shù)制成的誠年月泰A制劑與采用傳統粉碎

工藝制成的誠年月泰B比較，有提高療效的作用。

二、兩種工藝糖泰膠囊(內服)的主要藥效學(xué)比較

糖泰膠囊是由人參、黃柏、枸杞子等中藥材經(jīng)超細(微)粉碎后制成的微粉膠囊，具有清熱養陰、益

氣固本之功效，采用傳統粉碎技術(shù)對原生藥材進(jìn)行加工制成的膠囊劑對Ⅱ型糖尿病的臨床癥狀有良好

的治療與改善作用；而采用微粉技術(shù)對原生藥材加工制成的膠囊劑臨床更受歡迎。為比較兩種粉碎技

術(shù)制成的膠囊劑在藥效學(xué)方面的差異，我們對其進(jìn)行了有關(guān)降糖方面的藥效學(xué)比較實(shí)驗。

1、材料

1.1   藥品：糖泰膠囊A（采用超細微粉技術(shù)制成），山東省醫藥工業(yè)研究所中藥室提供，970806；

糖泰膠囊B(采用傳統粉碎技術(shù)制成)，山東省醫藥工業(yè)研究所中藥室提供，970804；鹽酸苯乙雙胍，山

東省莒南制藥廠(chǎng)97030201；格列齊特，山東省醫藥工業(yè)研究所960808；以上各藥用時(shí)以水配成不同濃

度溶液。

1.2   動(dòng)物：昆明種小白鼠，♂20～24g；Wistar種大鼠♂，200～250g；由山東醫科大學(xué)實(shí)驗動(dòng)物

中心提供(魯動(dòng)質(zhì)970101)。

1.3   儀器及試劑：GME血糖分析儀(GT-4310型)廣西桂林醫療電子儀器廠(chǎng)，日本京都第一科學(xué)株

式會(huì )社合作生產(chǎn)；WFJ-1 型 722 分光光度計，上海電子光學(xué)技術(shù)研究所；葡萄糖測定試劑盒，北京化

工廠(chǎng)970828；Streptozotocin（STZ，鏈脲毒素）BF0202，SigmaW0130;Alloxan (Allo，四氧嘧啶）Farco 

Chemical Hongkang FL0610021153。

1.4  粉碎設備：山東三清不銹鋼設備有限公司研制。

2、方法與結果

2.1  對正常動(dòng)物血糖的影響：取18～22g健康雄性小鼠50只，取血，以葡萄糖氧化酶法測定血糖

(BG)值，按檢測值隨機分為正常對照組，陽(yáng)性藥對照組，糖泰膠囊A大、小劑量和糖泰膠囊B大劑量

共5組，每天各組分別ig生理鹽水，0.5%格列劑特(100mg/kg)，糖泰膠囊 A 10%，5%（1g/kg與糖泰膠

囊B10%溶液（2g/kg ），容積均為0.2mL/10g），連續4d，于末次給藥前禁食3h，ig給藥，給藥后2h取

各組動(dòng)物血清檢測血糖值，并進(jìn)行統計學(xué)處理，結果見(jiàn)表7。

表7  兩種工藝的糖泰膠囊對正常小鼠BG的影響(χ±S)

組別	動(dòng)物數 (只)	劑量 (g/kg)	BG(mmol/L)		血糖濃度變化
			給藥前	給藥后	(%)
空白對照	10	-	8.19±1.03	8.01±1.46	-2.2
格列劑特	9	0.1	8.17±1.32	4.98±1.69…	-39.05
糖泰膠囊A	10	2	8.16±1.46	4.89±2.33··	-40.07
糖泰膠囊B	10	2	8.14±1.57	6.36±1.64·	-21.87
糖泰膠囊A	10	1	8.17±1.66	6.48±0.93·	-20.69

      與正常對照組比較；·P＜0.0  ··P＜0.01…  P＜0.001

結果顯示，糖泰膠囊A與B的3個(gè)劑量組均有降低正常動(dòng)物血糖的作用，相同劑量下糖泰膠囊A的作用強于B，而糖泰膠囊A 小劑量組與糖泰膠囊 B大劑量組對正常小鼠的血糖降低作用幾乎相同。

2.2  對STZ模型小鼠血糖的影響；參照文獻〔1，2〕的方法，取22～24g健康雄性小鼠，隨機分組，實(shí)驗前禁食18h，自由飲水。

（1） 糠尿病動(dòng)物模型制備：鏈脲霉素（STZ）于注射前溶于0.05mol/L 枸櫞酸冰浴緩沖溶液中

(pH4.2～4.3)，配制成13mg/ml溶液，經(jīng)腹腔1次注射，劑量為130mg/kg。

（2） 分組與給藥：除正常對照組動(dòng)物未注射STZ外，其余造型動(dòng)物隨機分為模型對照組與實(shí)驗

給藥組，造型72h后各組ig給藥；正常對照組與模型對照組給予生理鹽水，陽(yáng)性對照藥組給予0.5%鹽酸苯乙雙胍水溶液（100mg/kg）、糖泰膠囊 A 大、小劑量組分別給予10%，5%的A藥液（2，1g/kg），糖泰膠囊B大劑量組給予10%的B藥液（2g/kg），各組給藥體積均為0.2mL/10g；每天1次，連續14d。

（3）結果：于末次給藥前禁食3h，給藥后2h取血測BG值，并進(jìn)行統計學(xué)處理，結果見(jiàn)表8。

表8  兩種工藝的糖泰膠囊A與B對STZ模型小鼠BG的影響(χ±S)

組別	動(dòng)物數 （只）	劑量 （g/kg）	BG（mmol/L）		濃度變化
			造型前	造療后	（%）
空白對照	10	-	9.11±1.02	9.86±0.95	8.23
模型對照	12	-	20.96±4.95	21.47±5.28	2.43
苯乙雙胍	10	0.1	20.13±5.32	14.45±2.61··	-28.21
糖泰膠囊A	10	2	20.38±3.85	14.79±2.88··	-27.43
糖泰膠囊B	10	2	21.03±4.42	16.87±3.66·	-19.78
糖泰膠囊A	10	1	20.31±4.45	17.25±1.66·	-15.07

      與模型組比較；·P＜0.05  ··P＜0.01

結果顯示，糖泰膠囊對STZ造成小鼠胰島β細胞損傷所致的血糖升高有明顯的降低作用；降低率

在15%～27%之間，相同劑量下，采用超細微粉技術(shù)制成的糖泰膠囊A與傳統粉碎技術(shù)制成的糖泰膠

囊B比較，降糖作用更為明顯，降糖幅度亦較大，而糖泰膠囊A小劑量組的降糖作用與糖泰膠囊B大劑量組則更為接近。

2.3  對四氧嘧啶模型大鼠血糖的影響：參照文獻〔2，3〕的方法，取健康雄性大鼠，隨機

分組，實(shí)驗前禁食18h，自由飲水。

（1） 糖尿病動(dòng)物模型制備：四氧嘧啶（Alloxan）于注射前溶于生理鹽水中，配制成60mg/ml的

溶液，每天1次，ip劑量為120mg/kg×2d。

（2）分組與給藥治療試驗：除正常對照組（未造型）外，其余各組動(dòng)物于造型后72h取血測定血

糖值，根據血糖測定值隨機分為5組：模型對照組，陽(yáng)性對照組，糖泰膠囊A與B大劑量組和糖泰膠

囊A小劑量組；正常對照組與模型對照組ig生理鹽水，陽(yáng)性藥對照組ig0.5%鹽酸苯乙雙胍（100mg/kg）；糖泰膠囊A大、小劑量組分別ig10%、5%糖泰A藥液（2、1g/kg）；糖泰膠囊B組ig10%糖泰B（2g/kg），

ig體積均為2mL/100g，每天1次，連續3周，于末次給藥前禁食10h，給藥后1h取血測BG值，結果見(jiàn)表9。

表9  兩種工藝的糖泰膠囊Alloxan模型大鼠血糖的影響（χ±S）

組別	動(dòng)物數 （只）	劑量 （g/kg）	BG（mmol/L)		濃度變化
			造型72h后	治療后	（%）
空白對照	9	-	6.12±0.72	6.24±0.65	-1.96
模型對照	13	-	26.53±3.08	27.85±9.85	4.98
苯乙雙胍	12	0.1	25.86±3.66	17.48±9.75·	-38.41
糖泰膠囊A	12	2	26.30±3.51	15.68±4.90··	-40.38
糖泰膠囊B	12	2	26.18±4.46	17.02±9.10·	-34.99
糖泰膠囊A	12	1	26.87±3.58	16.55±10.69·	-32.41

      與治療后模型組比較；·P＜0.05  ··P＜0.01

結果顯示，糖泰膠囊A與B3個(gè)組均有抑制四氧嘧啶模型大鼠血糖升高的作用，與模型組比較均

有顯著(zhù)性差異（P＜0.05～0.01）；糖泰膠囊A大劑量組的降糖作用與陽(yáng)性對照組相仿，而糖泰膠囊A

小劑量組的降糖作用與糖泰膠囊B大劑量組相似；提示原生藥材經(jīng)超細微粉制成的制劑藥效作用強于

采用傳統粉碎技術(shù)的制劑。

三、討論與小結

超細微粉技術(shù)是目前國際先進(jìn)的粉碎技術(shù)，將其用于原生藥材的超細粉碎，不但可以將原生藥材

的細胞壁完全打破，利于其中有效成份的迅速釋放，而且可以大大提高機體對其的吸收和利用，使藥

效明顯提高，各項檢測指標得到明顯改善。這種現象在外用藥與內服藥的藥效學(xué)實(shí)驗中都可以觀(guān)察到。

實(shí)驗結果提示，通過(guò)對原生藥材的超細粉碎，可以得到更加適合機體吸收、利用的微粉藥材，從而大

大提高原生藥材的生物利用度和其治療效果；這一世界先進(jìn)技術(shù)在傳統中醫藥領(lǐng)域的研究與應用，為

中藥制劑水平的提高和中成藥走向世界打下了基礎。

參  考  文  獻

1  汪錦華，北京醫科大學(xué)學(xué)報，1986，18(3)；192

2  徐叔云，實(shí)驗藥理方法學(xué)，北京；人民衛生出版社，1991：1277

3  苗明三，實(shí)驗動(dòng)物與動(dòng)物實(shí)驗技術(shù)，北京：中國中醫藥出版社，1997：240